Analyse à 5 ans du pertuzumab et du trastuzumab néoadjuvants chez des patients atteints d'un cancer du sein HER2-positif localement avancé, inflammatoire ou à un stade précoce (NeoSphere) : un essai randomisé multicentrique, en ouvert, de phase 2.

Résumé (abstract PubMed)

Dans l'analyse primaire de l'essai NeoSphere, les patientes ayant reçu du pertuzumab, du trastuzumab et du docétaxel en néoadjuvant ont présenté une réponse pathologique complète significativement améliorée par rapport à celles ayant reçu du trastuzumab et du docétaxel après la chirurgie. Nous rapportons ici la survie sans progression à 5 ans, la survie sans maladie et les données de tolérance.

Dans cet essai randomisé de phase 2, multicentrique, en ouvert, conduit dans des hôpitaux et des cliniques médicales, des adultes naïfs de tout traitement atteints d'un cancer du sein HER2-positif localement avancé, inflammatoire ou à un stade précoce ont été assignés de manière aléatoire (1:1:1:1) à recevoir quatre cycles néoadjuvants de trastuzumab (dose de charge de 8 mg/kg, suivie de 6 mg/kg toutes les 3 semaines) plus docétaxel (75 mg/m² toutes les 3 semaines, avec augmentation à 100 mg/m² à partir du cycle 2 si toléré ; groupe A), pertuzumab (dose de charge de 840 mg, suivie de 420 mg toutes les 3 semaines) et trastuzumab plus docétaxel (groupe B), pertuzumab et trastuzumab (groupe C), ou pertuzumab et docétaxel (groupe D). Après la chirurgie, les patientes ont reçu trois cycles de FEC (fluorouracile 600 mg/m², épirubicine 90 mg/m² et cyclophosphamide 600 mg/m²) toutes les 3 semaines (les patientes du groupe C ont reçu quatre cycles de docétaxel avant le FEC), ainsi que du trastuzumab 6 mg/kg toutes les 3 semaines pour compléter 1 an de traitement (17 cycles au total). La randomisation a été effectuée par un centre central à l'aide d'une allocation dynamique, stratifiée selon le caractère opérable, localement avancé ou inflammatoire du cancer du sein, et selon la positivité des récepteurs aux œstrogènes et/ou à la progestérone. Les analyses de tolérance ont été réalisées en fonction du traitement effectivement reçu. Le critère d'évaluation principal (réponse pathologique complète) a été rapporté précédemment ; les critères secondaires rapportés ici sont la survie sans progression à 5 ans (analysée dans la population en intention de traiter) et la survie sans maladie (analysée chez les patientes ayant subi une chirurgie). Les analyses secondaires et exploratoires n'avaient pas été dimensionnées pour un test d'hypothèse statistique formel, et les résultats sont donc présentés à titre descriptif uniquement. L'étude s'est terminée le 22 septembre 2014 (dernière visite de la dernière patiente). Cette étude est enregistrée sur ClinicalTrials.gov sous le numéro NCT00545688.

Entre le 17 décembre 2007 et le 22 décembre 2009, 417 patientes éligibles ont été assignées de manière aléatoire au groupe A (107 patientes), au groupe B (107 patientes), au groupe C (107 patientes) ou au groupe D (96 patientes). Une patiente du groupe A s'est retirée avant le traitement. Une patiente assignée au groupe D a reçu le traitement du groupe A, une patiente assignée au groupe D a reçu le traitement du groupe B, et une patiente assignée au groupe B a reçu le traitement du groupe C. À la date de clôture clinique, 87 patientes avaient progressé ou étaient décédées. Les taux de survie sans progression à 5 ans étaient de 81 % (IC 95 % : 71-87) pour le groupe A, 86 % (77-91) pour le groupe B, 73 % (64-81) pour le groupe C et 73 % (63-81) pour le groupe D (hazard ratios : 0,69 [IC 95 % : 0,34-1,40] pour le groupe B vs groupe A, 1,25 [0,68-2,30] pour le groupe C vs groupe A, et 2,05 [1,07-3,93] pour le groupe D vs groupe B). Les résultats de survie sans maladie étaient cohérents avec les résultats de survie sans progression et s'établissaient à 81 % (IC 95 % : 72-88) pour le groupe A, 84 % (72-91) pour le groupe B, 80 % (70-86) pour le groupe C et 75 % (64-83) pour le groupe D. Les patientes ayant obtenu une réponse pathologique complète totale (tous groupes confondus) ont présenté une survie sans progression plus longue par rapport aux patientes n'ayant pas obtenu cette réponse (85 % [76-91] chez les patientes ayant obtenu une réponse pathologique totale vs 76 % [71-81] chez celles ne l'ayant pas obtenue ; hazard ratio : 0,54 [IC 95 % : 0,29-1,00]). Aucune préoccupation nouvelle ou à long terme en matière de tolérance n'a été identifiée, et la tolérance était similaire entre les groupes (périodes de traitement néoadjuvant et adjuvant combinées). Les événements indésirables de grade 3 ou plus les plus fréquents étaient la neutropénie (groupe A : 71 [66 %] des 107 patientes ; groupe B : 59 [55 %] des 107 ; groupe C : 40 [37 %] des 108 ; groupe D : 60 [64 %] des 94), la neutropénie fébrile (groupe A : 10 [9 %] ; groupe B : 12 [11 %] ; groupe C : 5 [5 %] ; groupe D : 15 [16 %]) et la leucopénie (groupe A : 13 [12 %] ; groupe B : 6 [6 %] ; groupe C : 4 [4 %] ; groupe D : 8 [9 %]). Le nombre de patientes présentant un ou plusieurs événements indésirables graves était similaire entre les groupes (19 à 22 événements indésirables graves par groupe chez 18 à 22 % des patientes).

La survie sans progression et la survie sans maladie au suivi à 5 ans présentent des intervalles de confiance larges et chevauchants, mais soutiennent le critère d'évaluation principal (réponse pathologique complète) et suggèrent que le pertuzumab néoadjuvant est bénéfique lorsqu'il est associé au trastuzumab et au docétaxel. De plus, ces résultats suggèrent que la réponse pathologique complète totale pourrait constituer un indicateur précoce de l'évolution à long terme dans le cancer du sein HER2-positif à un stade précoce.

F. Hoffmann-La Roche.