Blocage du PD-1 dans les tumeurs présentant un déficit de réparation des mésappariements.

Résumé (abstract PubMed)

Les mutations somatiques ont le potentiel d'encoder des antigènes immunogènes « non-soi ». Nous avons émis l'hypothèse que les tumeurs présentant un grand nombre de mutations somatiques dues à des défauts de réparation des mésappariements pourraient être sensibles au blocage des points de contrôle immunitaires.

Nous avons mené une étude de phase 2 afin d'évaluer l'activité clinique du pembrolizumab, un inhibiteur du point de contrôle immunitaire anti-mort programmée 1, chez 41 patients atteints de carcinome métastatique en progression, avec ou sans déficience de la réparation des mésappariements. Le pembrolizumab a été administré par voie intraveineuse à une dose de 10 mg par kilogramme de poids corporel toutes les 14 jours chez des patients atteints de cancers colorectaux déficients en réparation des mésappariements, chez des patients atteints de cancers colorectaux proficients en réparation des mésappariements, et chez des patients atteints de cancers non colorectaux déficients en réparation des mésappariements. Les critères d'évaluation co-primaires étaient le taux de réponse objective liée à l'immunité et le taux de survie sans progression liée à l'immunité à 20 semaines.

Le taux de réponse objective liée à l'immunité et le taux de survie sans progression liée à l'immunité étaient respectivement de 40 % (4 patients sur 10) et de 78 % (7 patients sur 9) pour les cancers colorectaux déficients en réparation des mésappariements, et de 0 % (0 patient sur 18) et de 11 % (2 patients sur 18) pour les cancers colorectaux proficients en réparation des mésappariements. La survie sans progression médiane et la survie globale médiane n'ont pas été atteintes dans la cohorte présentant un cancer colorectal déficient en réparation des mésappariements, mais étaient respectivement de 2,2 et 5,0 mois dans la cohorte présentant un cancer colorectal proficient en réparation des mésappariements (hazard ratio pour la progression de la maladie ou le décès, 0,10 [P<0,001], et hazard ratio pour le décès, 0,22 [P=0,05]). Les patients atteints de cancers non colorectaux déficients en réparation des mésappariements ont présenté des réponses similaires à celles des patients atteints de cancers colorectaux déficients en réparation des mésappariements (taux de réponse objective liée à l'immunité, 71 % [5 patients sur 7] ; taux de survie sans progression liée à l'immunité, 67 % [4 patients sur 6]). Le séquençage de l'exome entier a révélé une moyenne de 1782 mutations somatiques par tumeur dans les tumeurs déficientes en réparation des mésappariements, contre 73 dans les tumeurs proficientes en réparation des mésappariements (P=0,007), et des charges élevées en mutations somatiques étaient associées à une survie sans progression prolongée (P=0,02).

Cette étude a montré que le statut de réparation des mésappariements permettait de prédire le bénéfice clinique du blocage des points de contrôle immunitaires par le pembrolizumab. (Financée par l'Université Johns Hopkins et d'autres organismes ; numéro ClinicalTrials.gov, NCT01876511.)