Effets toxiques fatals associés aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaires : une revue systématique et méta-analyse.

Résumé (abstract PubMed)

Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICI) sont désormais un pilier du traitement du cancer. Bien que rares, des effets toxiques fulminants et fatals peuvent compliquer ces thérapies par ailleurs transformatrices ; la caractérisation de ces événements nécessite l'intégration de données mondiales.

Déterminer le spectre, le calendrier et les caractéristiques cliniques des effets toxiques fatals associés aux ICI.

Nous avons interrogé rétrospectivement une base de données de pharmacovigilance de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) (Vigilyze) comprenant plus de 16 000 000 de réactions indésirables aux médicaments, ainsi que des dossiers provenant de 7 centres académiques. Nous avons réalisé une méta-analyse des essais publiés sur les anti-mort cellulaire programmée-1/ligand-1 (PD-1/PD-L1) et les anti-antigène-4 des lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4) afin d'évaluer leur incidence en utilisant des données provenant de grands centres médicaux académiques, des données mondiales de pharmacovigilance de l'OMS, et de l'ensemble des essais cliniques publiés sur les ICI chez des patients atteints de cancer traités par ICI à l'échelle internationale.

Anti-CTLA-4 (ipilimumab ou trémelimumab), anti-PD-1 (nivolumab, pembrolizumab), ou anti-PD-L1 (atézolizumab, avélumab, durvalumab).

Calendrier, spectre, résultats et incidence des effets toxiques associés aux ICI.

À l'échelle internationale, 613 événements toxiques fatals liés aux ICI ont été rapportés entre 2009 et janvier 2018 dans Vigilyze. Le spectre différait largement selon les schémas thérapeutiques : sur un total de 193 décès liés aux anti-CTLA-4, la majorité était généralement due à une colite (135 [70 %]), tandis que les décès liés aux anti-PD-1/PD-L1 étaient souvent causés par une pneumonite (333 [35 %]), une hépatite (115 [22 %]) et des effets neurotoxiques (50 [15 %]). Les décès liés à la combinaison PD-1/CTLA-4 étaient fréquemment dus à une colite (32 [37 %]) et à une myocardite (22 [25 %]). Les effets toxiques fatals survenaient typiquement tôt après l'initiation du traitement pour la thérapie combinée, l'anti-PD-1 et la monothérapie par ipilimumab (médiane de 14,5, 40 et 40 jours, respectivement). La myocardite présentait le taux de fatalité le plus élevé (52 [39,7 %] sur 131 cas rapportés), tandis que les événements endocriniens et la colite n'enregistraient que 2 % à 5 % de décès rapportés ; 10 % à 17 % des autres effets toxiques touchant d'autres systèmes organiques rapportés avaient des issues fatales. L'examen rétrospectif de 3 545 patients traités par ICI dans 7 centres académiques a révélé des taux de mortalité de 0,6 % ; les événements cardiaques et neurologiques étaient particulièrement prédominants (43 %). Le délai médian entre l'apparition des symptômes et le décès était de 32 jours. Une méta-analyse de 112 essais portant sur 19 217 patients a montré des taux de mortalité liés à la toxicité de 0,36 % (anti-PD-1), 0,38 % (anti-PD-L1), 1,08 % (anti-CTLA-4) et 1,23 % (PD-1/PD-L1 plus CTLA-4).

Dans la plus grande évaluation des effets toxiques fatals associés aux ICI publiée à ce jour, à notre connaissance, nous avons observé une survenue précoce des décès avec des causes et des fréquences variées selon le schéma thérapeutique. Les cliniciens de toutes les disciplines devraient être conscients de ces complications létales peu fréquentes.