Inhibition de la poly(ADP-ribose) polymérase dans les tumeurs de porteurs de mutations BRCA.

Résumé (abstract PubMed)

L'inhibition de la poly(adénosine diphosphate [ADP]-ribose) polymérase (PARP) constitue une stratégie thérapeutique de létalité synthétique potentielle pour le traitement des cancers présentant des défauts spécifiques de réparation de l'ADN, notamment ceux survenant chez les porteurs d'une mutation BRCA1 ou BRCA2. Nous avons conduit une évaluation clinique chez l'humain de l'olaparib (AZD2281), un nouvel inhibiteur de la PARP puissant et actif par voie orale.

Il s'agissait d'un essai de phase 1 incluant l'analyse des caractéristiques pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de l'olaparib. La sélection visait à constituer une population d'étude enrichie en porteurs d'une mutation BRCA1 ou BRCA2.

Nous avons recruté et traité 60 patients ; 22 étaient porteurs d'une mutation BRCA1 ou BRCA2 et 1 présentait des antécédents familiaux importants de cancer associé aux gènes BRCA mais avait refusé de se soumettre aux tests de détection des mutations. La dose et le schéma d'administration de l'olaparib ont été augmentés progressivement, de 10 mg par jour pendant 2 semaines sur 3 jusqu'à 600 mg deux fois par jour en continu. Une toxicité limitant la dose, réversible, a été observée chez un patient sur huit recevant 400 mg deux fois par jour (altération de l'humeur de grade 3 et fatigue) et chez deux patients sur cinq recevant 600 mg deux fois par jour (thrombocytopénie de grade 4 et somnolence de grade 3). Cela nous a conduits à recruter une cohorte supplémentaire, composée uniquement de porteurs d'une mutation BRCA1 ou BRCA2, pour recevoir l'olaparib à une dose de 200 mg deux fois par jour. Les autres effets indésirables comprenaient de légers symptômes gastro-intestinaux. Aucune augmentation notable des effets indésirables n'a été observée chez les porteurs de la mutation. Les données pharmacocinétiques ont indiqué une absorption et une élimination rapides ; les études pharmacodynamiques ont confirmé l'inhibition de la PARP dans des échantillons substituts (cellules mononucléées du sang périphérique et follicules pileux de sourcils épilés) ainsi que dans le tissu tumoral. Une activité antitumorale objective n'a été rapportée que chez les porteurs de la mutation, qui présentaient tous un cancer de l'ovaire, du sein ou de la prostate et avaient reçu de multiples schémas thérapeutiques.

L'olaparib présente peu des effets indésirables associés à la chimiothérapie conventionnelle, inhibe la PARP et possède une activité antitumorale dans les cancers associés à la mutation BRCA1 ou BRCA2. (Numéro ClinicalTrials.gov, NCT00516373.)